Semaglutid: Entwicklung und medizinische Anwendung

Semaglutid wurde als wöchentliches Medikament zur Behandlung von Typ-2-Diabetes entwickelt. Doch im Verlauf klinischer Studien stellte sich heraus, dass es weitaus größere Auswirkungen hat – auf das Körpergewicht, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und die Nieren. Die Redaktion verfolgte, wie sich die Indikationen für das Medikament veränderten und auf welchen Forschungsergebnissen sie basieren.

Die Idee: ein wöchentliches GLP-1-Analogon gegen Diabetes

Bereits Anfang der 2000er Jahre hatten sich GLP-1-Rezeptoragonisten bei Typ-2-Diabetes bewährt: Sie senkten den Blutzuckerspiegel, verursachten selten Hypoglykämien und führten im Gegensatz zu Insulin oder Sulfonylharnstoffen nicht zu einer Gewichtszunahme. Der Hauptnachteil war die Unannehmlichkeit: Exenatid wurde zweimal täglich verabreicht, Liraglutid wurde täglich verabreicht.

Das Team des dänischen Unternehmens Novo Nordisk, das zuvor Liraglutid entwickelt hatte, stellte sich die Aufgabe, ein Molekül für eine einmal wöchentliche Injektion zu entwickeln. So entstand Semaglutid – ein GLP-1-Analogon mit verlängerter Wirkung aufgrund der Bindung an Albumin. Die Entwicklungsgeschichte beider Moleküle wird von Knudsen und Lau (2019) beschrieben.

Die einmal wöchentliche Anwendung ist nicht nur aus Bequemlichkeitsgründen wichtig. Bei einer chronischen Erkrankung, die über Jahre hinweg behandelt wird, ist die Therapietreue einer der wesentlichen Erfolgsfaktoren und wird durch weniger Injektionen deutlich gesteigert.

Bereits in frühen Forschungsstadien fiel auf, dass Patienten unter Semaglutid mehr Gewicht verloren als unter anderen GLP-1-Analoga. Dieser „Nebeneffekt“ wurde später zu einem eigenständigen Entwicklungsbereich.

Typ-2-Diabetes: SUSTAIN- und PIONEER-Programm

Injizierbares Semaglutid wurde im Rahmen des klinischen Studienprogramms SUSTAIN untersucht und mit Placebo, Sitagliptin, Exenatid, Dulaglutid, Insulin Glargin und anderen Arzneimitteln verglichen. In den meisten Vergleichen führte Semaglutid zu einer stärkeren Verringerung des glykierten Hämoglobins (HbA1c) und des Körpergewichts.

Im Jahr 2017 genehmigte die FDA injizierbares Semaglutid (Handelsname Ozempic) zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes als Ergänzung zu Diät und Bewegung. Gemäß den Anweisungen betragen die Erhaltungsdosen für diese Indikation einmal pro Woche 0,5 bis 2 mg. Die Behandlung beginnt mit einer niedrigeren Dosis und wird zur besseren Verträglichkeit schrittweise erhöht.

Die Tablettenform (Rybelsus) hat das PIONEER-Forschungsprogramm bestanden und wurde 2019 zugelassen. Es war der erste GLP-1-Rezeptor-Agonist zur oralen Verabreichung. Damit das Medikament aufgenommen werden kann, wird die Tablette auf nüchternen Magen mit etwas Wasser eingenommen und erst nach einer gewissen Zeit kann gegessen werden.

Ein wichtiges Ergebnis der SUSTAIN-6-Studie (Marso et al., 2016): Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und hohem kardiovaskulären Risiko reduzierte Semaglutid im Vergleich zu Placebo die Häufigkeit schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse. Diese Studie wurde zu einem der Argumente für die vorrangige Verordnung von GLP-1-Agonisten bei Menschen mit Diabetes und Herzerkrankungen.

Fettleibigkeit: das zweite Leben eines Moleküls

Fettleibigkeit gilt als chronische Krankheit, die mit Diabetes, Bluthochdruck, Herzerkrankungen, Schlafapnoe und einer Reihe von Krebsarten einhergeht. Lange Zeit brachte die medizinische Behandlung nur bescheidene Ergebnisse, so dass das Aufkommen von Semaglutid einen Wendepunkt darstellte.

Zur Behandlung von Fettleibigkeit wurde Semaglutid im Rahmen des STEP-Programms in einer höheren Dosis von 2,4 mg einmal wöchentlich untersucht. In der STEP 1-Studie betrug der durchschnittliche Gewichtsverlust über 68 Wochen etwa 15 % gegenüber etwa 2–3 % in der Placebogruppe. Etwa ein Drittel der Teilnehmer, die Semaglutid einnahmen, verloren 20 % oder mehr ihres Körpergewichts.

Im Jahr 2021 hat die FDA Semaglutid 2,4 mg (Wegovy) zur langfristigen Gewichtskontrolle bei adipösen oder übergewichtigen Erwachsenen mit mindestens einer gewichtsbedingten Erkrankung zugelassen. Später wurden die Indikationen auf Basis der STEP TEENS-Studie auf adipöse Jugendliche ab 12 Jahren ausgeweitet.

Die STEP 4-Studie zeigte auch den Effekt des Absetzens: Als einige Teilnehmer nach der Behandlungsdauer auf Placebo umstellten, nahm ihr Gewicht wieder zu, während diejenigen, die die Therapie fortsetzten, weiterhin abnahmen. Daher gilt Semaglutid bei Adipositas als Langzeittherapie einer chronischen Erkrankung.

Herz, Nieren, Leber: neue Indikationen

Die SELECT-Studie (Lincoff et al., 2023) umfasste mehr als 17.000 Menschen mit Übergewicht oder Adipositas und bestehenden Herz-Kreislauf-Erkrankungen, aber ohne Diabetes. Semaglutid 2,4 mg reduzierte das Risiko für kardiovaskulären Tod, Herzinfarkt und Schlaganfall im Vergleich zu Placebo um 20 %. Basierend auf diesen Daten wurden im Jahr 2024 in den USA die Indikationen für Wegovy erweitert.

In der FLOW-Studie (Perkovic et al., 2024) bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und chronischer Nierenerkrankung reduzierte Semaglutid das Risiko einer Kombination aus schweren Nierenereignissen und kardiovaskulärem Tod. Die Studie wurde aufgrund des offensichtlichen Nutzens vorzeitig abgebrochen.

In der STEP-HFpEF-Studie verbesserte Semaglutid die Symptome, die körperliche Leistungsfähigkeit und die Lebensqualität bei adipösen Probanden mit Herzinsuffizienz und erhaltener Ejektionsfraktion. Der Einsatz bei nichtalkoholischer (metabolisch assoziierter) Lebererkrankung mit Steatohepatitis wird ebenfalls aktiv untersucht; Im Jahr 2025 erfolgte die erste Zulassung für diese Indikation in den USA.

Semaglutid wird auch in anderen Bereichen untersucht – bei Schlafapnoe, Arthrose des Kniegelenks mit Fettleibigkeit, Suchterkrankungen. Diese Forschungsrichtungen befinden sich jedoch in unterschiedlichen Studienstadien und ihre Bestätigung in klinischen Leitlinien sollte mit Vorsicht betrachtet werden.

Wem das Medikament nicht verschrieben wird und wie die Behandlung überwacht wird

Gemäß den Anweisungen ist Semaglutid bei Personen mit persönlicher oder familiärer Vorgeschichte von medullärem Schilddrüsenkrebs und multiplem endokrinen Neoplasie-Syndrom Typ 2 sowie bei Überempfindlichkeit gegen die Bestandteile kontraindiziert. Vorsichtsmaßnahmen gelten bei Pankreatitis in der Anamnese, diabetischer Retinopathie, Gallenblasenerkrankungen, schweren Magen-Darm-Erkrankungen.

Semaglutid wird während der Schwangerschaft nicht angewendet. Bei einer geplanten Schwangerschaft wird das Arzneimittel gemäß der Fachinformation rechtzeitig vorher abgesetzt. Es ersetzt kein Insulin bei Typ-1-Diabetes und ist nicht zur Behandlung einer diabetischen Ketoazidose vorgesehen.

Während der Behandlung überwacht der Arzt normalerweise:

• Körpergewicht, Taillenumfang, Blutdruck;
• Glykämie und HbA1c, Risiko einer Hypoglykämie in Kombination mit Insulin oder Sulfonylharnstoff;
• Nierenfunktion, insbesondere bei ausgeprägter Übelkeit, Erbrechen oder Durchfall;
• Zustand des Fundus bei Patienten mit diabetischer Retinopathie;
• Symptome der Gallenblase und der Bauchspeicheldrüse.

Über Fälschungen ist gesondert zu sprechen. Aufgrund der hohen Nachfrage tauchten weltweit viele gefälschte und „zusammengesetzte“ Semaglutide zweifelhafter Herkunft auf. Die Aufsichtsbehörden haben immer wieder vor Fällen von Überdosierungen und gefährlichen Verunreinigungen gewarnt, daher sollte das Medikament nur in legalen Apotheken mit Rezept bezogen werden.

Fazit der Redaktion

Semaglutid wurde als wöchentliche Behandlung von Typ-2-Diabetes entwickelt und hat in dieser Funktion eine große Wirksamkeit gezeigt.

Später kamen Anwendungsgebiete bei Adipositas, zur Verringerung kardiovaskulärer Risiken und bei diabetischer Nierenerkrankung hinzu. Die jeweilige Anwendung stützt sich auf große klinische Studien.

Gleichzeitig handelt es sich um ein verschreibungspflichtiges Medikament mit Kontraindikationen und Nebenwirkungen, das einer ärztlichen Kontrolle bedarf und dessen Wirkung auf das Körpergewicht nur während der Therapie erhalten bleibt.

Dieser Beitrag dient der Information und ist keine Anleitung zur Anwendung. Über die Verordnung von Semaglutid entscheidet die behandelnde Ärztin oder der behandelnde Arzt, etwa in der Endokrinologie oder Allgemeinmedizin.

Wir empfehlen Ihnen, auch unsere Artikel zum Wirkmechanismus von Semaglutid, seinen Nebenwirkungen und Auswirkungen auf das Herz-Kreislauf-System zu lesen.

Literaturverzeichnis

1. Knudsen LB, Lau J. The discovery and development of liraglutide and semaglutide. Front Endocrinol (Lausanne). 2019;10:155.
2. Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2016;375(19):1834–1844.
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4. Rubino D, Abrahamsson N, Davies M, et al. Effect of continued weekly subcutaneous semaglutide vs placebo on weight loss maintenance in adults with overweight or obesity: the STEP 4 randomized clinical trial. JAMA. 2021;325(14):1414–1425.
5. Lincoff AM, Brown-Frandsen K, Colhoun HM, et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes in obesity without diabetes. N Engl J Med. 2023;389(24):2221–2232.
6. Perkovic V, Tuttle KR, Rossing P, et al. Effects of semaglutide on chronic kidney disease in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2024;391(2):109–121.
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