Testosteron, das in Form einer Pille eingenommen wird, wird fast vollständig zerstört, bevor es seine Wirkung entfalten kann. Metandienon hingegen ist bei oraler Einnahme aktiv und es ist diese Eigenschaft, die es beliebt gemacht hat. Die Herausgeber verfolgten den Weg des Moleküls vom Darm zum Urin und erklärten, warum orale Bequemlichkeit für die Leber einen hohen Preis hat.
Das Problem des ersten Durchgangs
Alles, was im Dünndarm aufgenommen wird, gelangt zunächst in die Pfortader, die das Blut direkt zur Leber und nicht in den allgemeinen Blutkreislauf transportiert. Die Leber ist die wichtigste „chemische Fabrik“ des Körpers, und in diesem Stadium wird ein erheblicher Teil der Arzneimittel neutralisiert, bevor sie das Herz und das Gewebe erreicht. Dieses Phänomen wird First-Pass-Effekt genannt.
Bei natürlichem Testosteron ist der First-Pass-Effekt besonders ausgeprägt. Das Enzym 17β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase oxidiert schnell die 17β-Hydroxylgruppe des Hormons und wandelt es in Androstendion um, das weiter in inaktive Metaboliten zerfällt. Infolgedessen ist die Bioverfügbarkeit von normalem Testosteron bei oraler Einnahme schlecht.
Deshalb waren die ersten Testosteronpräparate injizierbar oder implantierbar. Die orale Form erforderte entweder eine chemische Modifikation des Moleküls oder eine spezielle Absorptionsmethode, die die Pfortader umgehen würde.
Pharmakologen des 20. Jahrhunderts wählten beide Wege. Die erste ist die 17α-Alkylierung, auf der Metandienon, Methyltestosteron, Oxandrolon, Stanozolol und andere aufbauen. Die zweite Variante, die viel später eingeführt wurde, ist orales Testosteronundecanoat, das hauptsächlich über das Lymphsystem aufgenommen wird.
17α-Methylierung: Schutz vor dem First-Pass-Abbau
Im Metandienonmolekül befindet sich in Position 17α anstelle eines Wasserstoffatoms eine Methylgruppe. Es stellt eine sterische Behinderung für das Enzym 17β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase dar: Das Enzym kann die benachbarte Hydroxylgruppe nicht oxidieren. Dadurch wird der Hauptweg der Testosteroninaktivierung in der Leber für Metandienon blockiert.
Dadurch passiert ein erheblicher Teil der Dosis unverändert die Leber und gelangt in den allgemeinen Blutkreislauf. Eine Übersicht von Kicman (2008) betrachtet die 17α-Alkylierung als klassische chemische Technik zur Herstellung oraler anaboler Steroide und gleichzeitig als Hauptursache für deren Hepatotoxizität.
Metandienon wird recht schnell aus dem Darm resorbiert und erreicht Spitzenkonzentrationen innerhalb weniger Stunden nach der Einnahme. Die Halbwertszeit des Arzneimittels ist kurz und wird in Stunden gemessen, nicht in Tagen, wie im Fall injizierbarer Ester. Genaue Werte unterscheiden sich in verschiedenen Quellen, daher nennt die Redaktion keine konkrete Zahl.
Aufgrund der kurzen Wirkdauer schwankt die Konzentration des Arzneimittels im Blut im Tagesverlauf merklich. Gleichzeitig erhält die Leber die höchsten Konzentrationen des Arzneimittels, da die gesamte Dosis diese zuerst passiert, bevor sie sich auf andere Gewebe verteilt.
Stoffwechsel und Ausscheidung
Obwohl 17α-Methyl den Hauptinaktivierungsweg blockiert, metabolisiert die Leber Metandienon immer noch auf anderen Wegen. Eine ausführliche Übersicht von Schänzer (1996) beschreibt unter anderem die Hydroxylierung an verschiedenen Positionen (insbesondere 6β), die Reduktion des A-Rings, die Epimerisierung an Position 17 und die Konjugation mit Glucuronsäure oder Sulfat.
Konjugate sind wasserlöslich und werden hauptsächlich über die Nieren mit dem Urin ausgeschieden. Einige der Metaboliten verbleiben länger im Körper als das Medikament selbst. Schänzer et al. (2006) beschrieben einen langlebigen Metaboliten von Metandienon mit einer neu angeordneten Struktur der C- und D-Ringe, der deutlich länger im Urin nachgewiesen werden kann als andere bekannte Metaboliten.
| Bühne | was passiert | Bedeutung |
|---|---|---|
| Saugen | Schneller Eintritt vom Darm in die Pfortader | Hohe Belastung der Leber |
| Erster Durchgang | 17α-Methyl blockiert die Oxidation von 17β-OH | Mündliche Aktivität |
| Phase I des Stoffwechsels | Hydroxylierung, Reduktion, Epimerisierung | Bildung zahlreicher Metaboliten |
| Aroma | Bildung von 17α-Methylestradiol | Östrogene Wirkung |
| Phase II und Rückzug | Konjugation, Urinausscheidung | Die Grundlage der Dopinganalyse |
Ein separater Weg ist die Aromatisierung unter Bildung von 17α-Methylestradiol. Die Methylgruppe schützt dieses Östrogen außerdem vor einer schnellen Inaktivierung, sodass es seine hohe Aktivität behält. Dies erklärt, warum die östrogenen Wirkungen von Metandienon stärker ausgeprägt sind, als aufgrund seiner kurzen Wirkdauer zu erwarten wäre.
Das Wissen über Metaboliten ist die Grundlage für Anti-Doping-Methoden. Metandienon steht im Abschnitt S1 der WADA-Verbotsliste, und langlebige Metaboliten haben den Zeitraum, in dem seine Verwendung nachgewiesen werden kann, erheblich verlängert.
Der Preis der oralen Wirksamkeit: Belastung der Leber
Dieselbe Modifikation, die es Metandienon ermöglicht, den ersten Durchgang zu überleben, ist mit seiner Hepatotoxizität verbunden. Die LiverTox-Ressource des US National Institutes of Health beschreibt verschiedene Arten von Läsionen für 17α-alkylierte Androgene, darunter vorübergehende Enzymerhöhungen, cholestatische Läsionen, Peliosis hepatis, Adenome und seltener hepatozelluläre Karzinome.
Die charakteristischste akute Komplikation ist die Cholestase, also der gestörte Abfluss der Galle. Es äußert sich durch Juckreiz der Haut, Gelbsucht, Verdunkelung des Urins und Verfärbung des Kots. Es wird angenommen, dass 17α-alkylierte Steroide die Aktivität von Gallensäuretransportern in Hepatozyten stören, obwohl der Mechanismus noch nicht vollständig aufgeklärt ist.
Peliose der Leber – die Bildung blutgefüllter Hohlräume in ihrem Gewebe – kann lange Zeit symptomlos sein, droht jedoch mit inneren Blutungen. Leberadenome werden mit der Langzeitanwendung von 17α-alkylierten Androgenen in Verbindung gebracht; ihre Rupturen mit Einblutung in die Bauchhöhle werden beschrieben.
- Biochemische Veränderungen: Anstieg von ALT, AST, HGT, Bilirubin.
- Cholestase: Juckreiz, Gelbsucht, dunkler Urin.
- Gefäßveränderungen: Peliose der Leber.
- Tumoren: Adenome, selten hepatozelluläres Karzinom.
Eine Rezension von Solimini et al. (2017) zur Hepatotoxizität von anabolen Steroiden beim Doping hebt hervor, dass das Risiko mit zunehmender Dosis und Dauer sowie mit der Kombination mehrerer Drogen, Alkohol und anderen hepatotoxischen Substanzen steigt. Ein unabhängiger „Leberschutz“ mit Nahrungsergänzungsmitteln hat gegen diese Läsionen keine nachgewiesene Wirksamkeit.
Vergleich mit anderen oralen Androgenen
Metandienon ist nicht das einzige 17α-alkylierte Steroid. Methyltestosteron, Oxandrolon, Stanozolol und Oxymetholon weisen die gleiche Modifikation und dementsprechend ein ähnliches allgemeines Hepatotoxizitätsprofil auf, obwohl der Grad des Risikos zwischen ihnen unterschiedlich sein kann.
Ein grundlegend anderer Ansatz wird beim oralen Testosteronundecanoat umgesetzt. Ein langer lipophiler Ester ermöglicht die Aufnahme eines Teils des Arzneimittels zusammen mit Nahrungsfetten in das Lymphsystem unter Umgehung der Pfortader. Daher erfordert es keine 17α-Alkylierung und weist keine für es charakteristische Hepatotoxizität auf, obwohl die Bioverfügbarkeit vom Fettgehalt in der Nahrung abhängt.
Injizierbare Ester des Testosterons umgehen die erste Passage vollständig, da sie direkt in das Muskeldepot und in den systemischen Blutkreislauf gelangen. Deshalb setzt die moderne Testosteronersatztherapie auf injizierbare, transdermale oder speziell entwickelte orale Formen ohne 17α-Alkylierung.
Diese Entwicklung zeigt einen allgemeinen Trend: Die Medizin hat 17α-alkylierte Androgene aufgrund von Leberrisiken, die nicht beseitigt werden können, ohne die orale Aktivität selbst zu verlieren, bewusst für die Langzeitanwendung aufgegeben.
Fazit der Redaktion
Die orale Aktivität von Metandienon ist eine direkte Folge der 17α-Methylgruppe, die den wichtigsten First-Pass-Weg der Testosteroninaktivierung in der Leber blockiert.
Der Preis dieser Eigenschaft ist die hohe Belastung der Leber und das für die gesamte Klasse der 17α-alkylierten Androgene beschriebene Risiko von Cholestase, Peliose und Adenomen.
Der Metabolismus von Metandienon ist komplex, einige Metaboliten werden über einen langen Zeitraum ausgeschieden, was von Anti-Doping-Laboren genutzt wird.
Wir empfehlen Ihnen, auch unsere Artikel zum Wirkungsmechanismus von Metandienon auf Androgenrezeptoren, zu einem vollständigen Überblick über seine Nebenwirkungen und zu den Auswirkungen auf das Herz-Kreislauf-System zu lesen.
Literaturverzeichnis
- Kicman AT. Pharmacology of anabolic steroids. Br J Pharmacol. 2008;154(3):502â521.
- Schänzer W. Metabolism of anabolic androgenic steroids. Clin Chem. 1996;42(7):1001â1020.
- Schänzer W, Geyer H, Fusshöller G, et al. Mass spectrometric identification and characterization of a new long-term metabolite of metandienone in human urine. Rapid Commun Mass Spectrom. 2006;20(15):2252â2258.
- LiverTox: Clinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury. Androgenic Steroids. Bethesda (MD): National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases.
- Solimini R, Rotolo MC, Mastrobattista L, et al. Hepatotoxicity associated with illicit use of anabolic androgenic steroids in doping. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2017;21(1 Suppl):7â16.
- Nieschlag E, Behre HM, Nieschlag S (eds). Testosterone: Action, Deficiency, Substitution. 4th ed. Cambridge University Press; 2012.
- World Anti-Doping Agency. World Anti-Doping Code International Standard: Prohibited List. Montreal: WADA; 2025.
